舞台は前作『ワンス・アポン・ア・タイム・イン・ハリウッド』で描かれた1969年から8年後の1977年。ハリウッドの「揉め事処理人」として働くブースが、映画界の暗部に足を踏み入れていく。前作で第92回アカデミー賞助演男優賞を受賞したブラッド・ピットが主人公クリフ・ブースを続投。前作で西部劇俳優ジェームズ・ステイシーを演じたティモシー・オリファントも続投している。