『スパイダーマン：ノー・ウェイ・ホーム』の出来事から４年、大人になったピーター・パーカーは、愛する人たちを守るために彼らの記憶から自らの存在を消し、孤独に生活していた。ニューヨークでスパイダーマンとして、街の人々を守り、犯罪と戦う日々に全力を尽くしている。人々のスパイダーマンへの期待が高まるなか、そのプレッシャーが自分の存在そのものを脅かし、命に関わる驚くべき身体的変異を引き起こす。同時に、街では不可解な犯罪が頻発する事態が発生。“親愛なる隣人”に、かつて直面したことのない大きな脅威が迫っていた──。